La ricerca medica ha reso sempre più evidente, negli ultimi decenni, come il diabete tipo 2 (DM2) rappresenti molto più di un disturbo nei valori della glicemia. Nella maggioranza dei pazienti si rilevano comorbilità e fattori di rischio intrecciati in meccanismi di causa/effetto che sembrano scambiarsi agevolmente di ruolo: sovrappeso e obesità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, stato infiammatorio. La sovrapposizione di più elementi fisiopatologici produce il pesante carico di complicanze di tipo microvascolare e macrovascolare, come neuropatia e retinopatia, cardiopatia ischemica e ictus cerebrale.

I nuovi farmaci salvaguardano il sistema cardiovascolare
A riprova di una storia patologica ancora da scrivere nei dettagli, si può facilmente verificare come la sola riduzione dei valori glicemici non sia sempre sufficiente nel migliorare gli esiti a lungo termine del diabete, in particolare quelli di natura macroangiopatica. Incidenza e mortalità delle principali complicanze cardiovascolari possono infatti non essere influenzate in modo apprezzabile anche quando si ottenga una significativa riduzione della glicemia. Non estraneo a queste considerazioni risulta il fatto indiscutibile che nel 70-80% dei soggetti con diabete tipo 2 il decesso si verifica per una patologia cardiovascolare.

Il legame tra diabete tipo 2 e obesità è uno dei fattori da tenere in massima considerazione: nell'85-90% dei soggetti con DT2 si riscontra sovrappeso e obesità; reciprocamente, l'obesità è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di questo tipo di diabete. La perdita di peso, sebbene non facile da ottenere, può migliorare i sintomi del diabete e persino alterare la storia naturale della malattia.

È necessario un approccio terapeutico innovativo che privilegi farmaci e altre misure generali in grado di influire sui fattori che generano le complicanze. Detto in altri termini, la natura multifattoriale del DT2 deve essere affrontata con terapie anch'esse ad azione multifattoriale.


Fig. 1 - Fattori di rischio e complicanze vascolari. Diversi elementi concomitanti alla patologia diabetica rappresentano fattori favorenti le complicanze vascolari nel diabete. La fisiopatologia delle complicanze macroangiopatiche, come la cardiopatia ischemica e lo stroke, non sembra legata unicamente all'iperglicemia.

Non solo glicemia: proteggere cuore e vasi con farmaci innovativi

L’approccio su più fattori causali di una patologia deve essere messo in opera dai team di cura, intesi in senso allargato: dal medico di base allo specialista, dall’infermiere o altro caregiver, per risalire indietro fino al ricercatore che studia le proprietà di un nuovo farmaco. Nel caso del diabete, la visione si allarga: obesità, ipertensione arteriosa, displipidemia ed altri fattori di rischio CV devono essere compresi negli obiettivi irrinunciabili di una corretta gestione multidisciplinare. La ricerca farmaceutica si sta parallelamente muovendo su questa strada, rendendo disponibili nuovi agenti che hanno dimostrato di poter ridurre i valori di glicemia agendo contemporaneamente in senso favorevole in area metabolica e sugli apparati cardiovascolare e renale.

Abbiamo già rimarcato come il controllo dei valori glicemici non risulti di per sé una terapia ottimale nella gestione del diabete. Questa "disconnessione" tra la riduzione della glicemia e la prognosi cardiovascolare è stata rilevata in diversi e importanti studi. Nel trial ACCORD si è arrivati al quadro paradossale di un aumento della mortalità CV nonostante i comprovati effetti sulla riduzione della glicemia. Di contro, nel trial STENO-2 un approccio multifattoriale intensivo, basato sull'unione di agenti anti-ipertensivi, aspirina, ipolipidemizzanti e farmaci ipoglicemizzanti ha dimostrato effetti benefici in termini di una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità da cause cardiovascolari, in confronto a una terapia convenzionale.

Per ciò che riguarda il problema del peso corporeo, diverse classi tra i farmaci maggiormente usati e in grado di controllare i valori glicemici hanno purtroppo mostrato effetti sfavorevoli. L'insulina e le sulfoniluree inducono aumento di peso, e anche i glitazoni risultano associati con incremento del peso corporeo, principalmente per edema, con un rischio aumentato di scompenso cardiaco.

Le nuove e interessanti proprietà di incretino-mimetici e flozine
La necessità di trattare in modo specifico i singoli problemi con impatto cardiovascolare appare quindi inderogabile. Ci vengono opportunamente in aiuto particolari proprietà di farmaci entrati solo negli ultimi anni nei prontuari ufficiali. Ricerche recenti, focalizzate sull'aspetto della sicurezza cardiovascolare, indicano particolari benefici con l’uso di agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA), definiti più sinteticamente come incretino-mimetici, e di inibitori di SGLT2 o gliflozine, in pazienti con DT2 e rischio cardiometabolico. Questi nuovi farmaci sono associati con miglioramento nei parametri di rischio cardiovascolare, incluse perdita di peso e riduzione della pressione arteriosa, e in quelli relativi alla funzionalità renale.

Agonisti del recettore GLP-1: dal veleno di un rettile ai manuali di terapia

Negli ultimi decenni è stata fatta luce su un ulteriore meccanismo di controllo della glicemia, integrato col sistema dell’insulina e degli ormoni controregolatori: il sistema di feedback affidato a molecole di segnalazione di provenienza intestinale definite incretine, che costituiscono un sistema glucoregolatorio di supporto.

GLP-1

Un carico orale di glucosio provoca una secrezione insulinica più spiccata rispetto a una dose equivalente di glucosio iniettato per via enovenosa. Le incretine, responsabili di questa amplificazione della risposta, sono ormoni intestinali (GLP-1 e GIP) secreti in risposta al glucosio orale introdotto nel canale alimentare, in grado di stimolare la secrezione insulinica post-prandiale. La ricerca farmacologica si è inserita in questo nuovo sistema di conoscenze producendo agenti in grado favorire e migliorare questa risposta, nei suoi vari livelli.

GLP-1 è un ormone peptidico prodotto dalle cellule L della parete intestinale e in alcune particolari zone cerebrali (nucleo del tratto solitario). Viene secreto in risposta all'ingestione di nutrienti. Agisce sulle cellule beta delle isole di Langherans inducendo la secrezione (glucosio-dipendente) di insulina. GLP-1 svolge ulteriori azione glucoregolatorie attraverso il rallentamento dello svuotamento gastrico e l'inibizione (glucosio-dipendente) della secrezione di glucagone. L'effetto complessivo è quello di ridurre l'escursione glicemica postprandiale e favorire la perdita di peso corporeo inducendo più precocemente il senso di sazietà. Il fatto che le sue azioni fisiologiche siano possibili in presenza di adeguati livelli di glucosio circolante riduce la possibilità che si verifichino ipoglicemie.

I recettori del GLP-1 sono largamente distribuiti nell'organismo, ritrovandosi nell'intestino, nel pancreas, nel sistema cardiovascolare, nel cervello. Quest'ampia dislocazione dei recettori media gli effetti del GLP-1 sulla sazietà e la scelta di cibo, sulla contrattilità cardiaca, sulle pressione arteriosa, favorendo inoltre specifici effetti cardioprotettivi.

Il GLP-1 viene rapidamente degradato da enzimi come la dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) e la endopeptidasi 24.11 ed eliminato dal rene, il che rende non idoneo l'uso in terapia della molecola nativa. Sono stati quindi sviluppati analoghi del GLP-1, ad azione agonista sul suo recettore, metabolicamente stabili, non rimossi dall'azione enzimatica o dalle clearance renale. Sono ora disponibili in terapia 4 di questi analoghi: exenatide, liraglutide, albiglutide e dulaglutide, e altri in via di studio e approvazione finale degli enti regolatori.

Un’altra strada percorsa ha visto la messa in commercio di farmaci che rallentano l’azione degli enzimi di degradazione delle incretine, come gli inibitori del DPP-4 o gliptine (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin), che prolungano gli effetti degli ormoni intestinali endogeni.

ANALOGHI DEL GLP-1

Dalla classe dei rettili un aiuto alla ricerca
Riassumiamo in questa sede alcuni dati importanti sui primi analoghi entrati in farmacopea e su come quelli più recenti abbiano guadagnato considerazione da parte dei terapeuti per le loro innovative proprietà.

Exenatide è un analogo del GLP-1 (con un grado di omologia molecolare del 53%) e agisce come agonista sul suo recettore mimandone gli effetti. Si tratta di una molecola sintetica che riproduce struttura e proprietà di exendin-4, un veleno ritrovato per la prima volta nella saliva del "mostro del Gila" (Heloderma suspectum), un grosso sauro della famiglia Helodermatidae, diffuso nel sud-ovest del Nord America. L’animale ha una brutta reputazione, probabilmente esagerata da miti e leggende risalenti a tempi più lontani. Nativi Americani come gli Apache e i Pima ritenevano che lo sgradevole animale potesse uccidere col solo respiro.

In questo rettile i meccanismi evolutivi hanno selezionato una serie di veleni salivari, tra cui una versione modificata del GLP-1 presente in quella specie, che ha fortuitamente mostrato proprietà ipoglicemizzanti. Ciò ha spinto i ricercatori a studiarla più approfonditamente, aprendo il filone di sviluppo di questa nuova classe di farmaci antidiabetici.


Fig. 2 - Esemplare di "Gila monster" (Heloderma suspectum). Forse non bellissimo a vedersi e dotato di un morso pericoloso, ma con una storia che è entrata a far parte della diabetologia. Nella saliva di questo rettile è stato ritrovato il veleno exendin-4, una molecola con struttura simile al GLP-1, che ha rivelato proprietà ipoglicemizzanti e ha portato alla messa a punto alla nuova classe di farmaci definiti incretino-mimetici.

Gli altri analoghi del GLP-1 hanno un maggior grado di omologia con il GLP-1, di valore pari o superiore al 90%.

L'exenatide è approvato per il trattamento del diabete tipo 2, somministrabile per via iniettiva nelle due forme a durata d'azione breve (due volte al giorno) e lunga (una volta a settimana). La preparazione ad azione breve è disponibile in forma di penne preriempite alla dose di 5 o 10 mcg (BYETTA), da iniettare circa 60 minuti prima dei pasti (non somministrare dopo i pasti), due volte al giorno a distanza di almeno 6 ore. La preparazione a rilascio prolungato (BYDUREON) prevede l'iniezione di una dose (2 mg) una volta alla settimana.

Liraglutide è un derivato acilato del GLP-1. Legandosi all'albumina, la sua degradazione da parte dell'enzima DPP-4 è ritardata, così come avviene per il suo rilascio dal sito di iniezione. Il profilo farmacocinetico viene quindi modificato e l'emivita prolungata a circa 12 ore, consentendo la monosomministrazione giornaliera.

Questo farmaco (VICTOZA, SAXENDA) è stato definito come gold standard tra gli agonisti GLP-1 per i suoi ottimi effetti di controllo sull'iperglicemia, i benefici in termini di perdita di peso e la riduzione della pressione arteriosa. Come antidiabetico è somministrato iniziando con una dose di 0,6 mg/die, da aumentare dopo una settimana a 1,2 mg/die (potendo giungere, se necessario, a 1,8 mg/die). Esiste ora anche una preparazione di liraglutide in combinazione con l’insulina basale degludec (XULTOPHY).

Dulaglutide (TRULICITY) si compone di 2 molecole di GLP-1 legate covalentemente alla porzione FC della catena pesante di un'immunoglobulina (IgG 4). Le dimensioni della molecola complessiva ne prolungano l'emivita plasmatica (5 giorni) così da consentire la somministrazione settimanale, alla dose usuale di 0,75 mg/die).

Albiglutide è un dimero di GLP-1 combinato con l’albumina umana in un composto con emivita di 5 giorni, somministrato abitualmente alla dose di 30 mg settimanali.

Un promettente filone di sviluppo vede i ricercatori sempre più impegnati nella messa a punto di nuovi agonisti recettoriali del GLP-1 a lunga durata d’azione, correlati in special modo ai benefici cardiovascolari. Uno di questi è semaglutide, strutturalmente molto simile al GLP-1 con due sostituzioni aminoacidiche (alle posizioni 8 e 34), e con la lisina 26 acilata con acido stearico. Nel testa a testa con altri principi attivi della classe degli incretino-mimetici, sta guadagnando rapidamente posizioni: in particolare, semaglutide si avvia a contendere il primato di farmaco incretino-mimetico gold standard, detenuto da liraglutide.

TRIAL CLINICI

Diverse ricerche cliniche hanno sostenuto un uso preferenziale delle nuove classi farmacologiche. Approfondiamo alcuni risultati prima di trarre le conclusioni generali:
Nella dettagliata fase di sviluppo e test di semaglutide, questa molecola ha mostrato sostanziali vantaggi rispetto ad altre con cui è stata posta a confronto, come nei diversi bracci dei trial SUSTAIN.

Oltre a miglioramenti nel controllo glicemico, misurati con l’impatto sull’HbA1c, anche la perdita di peso fa registrare valori molto più spiccati con semaglutide rispetto ad altri agonisti del GLP-1 ad azione prolungata, che pure tendono allo stesso effetto. In aggiunta a ciò, gli effetti sulla pressione arteriosa sistolica fanno pure registrare valori interessanti.

SUSTAIN

In SUSTAIN-2 semaglutide, paragonata a sitagliptin, alla dose di 1 mg ha mostrato una maggiore capacità di riduzione della pressione sistolica (-5,6 mmHg).

In SUSTAIN-3 semaglutide, in un confronto testa-a-testa con exenatide a rilascio prolungato (ER), ha mostrato una più significativa riduzione dell'Hba1c (P <0,001) e una maggiore perdita di peso (-5,6 kg contro -1,9 kg).

In SUSTAIN-5, in cui semaglutide è stata aggiunta all'insulina basale, alla dose di 1 mg/settimana è risultata associata a una riduzione della pressione arteriosa pari a -7,3 mmHg.

Nel trial SUSTAIN-6, 3297 pazienti con diabete tipo 2 in regime terapeutico standard sono stati randomizzati per ricevere semaglutide una volta a settimana (0,5 mg o 1,0 mg) o placebo, per un periodo complessivo di 104 settimane. I risultati hanno dimostrato una riduzione significativa di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, stroke non fatale, un endpoint composito vascolare che costituisce la base del confronto tra agonisti GLP-1 e placebo. La significatività era imputabile principalmente alla riduzione dello stroke non fatale, evento che si verificava nell'1,6% e nel 2,7% (semaglutide vs placebo).

Nel trial SUSTAIN-7, uno studio di efficacia e sicurezza di fase 3b, di 40 settimane, ha visto in confronto diretto semaglutide 0,5 mg versus dulaglutide 0,75 mg e semaglutide 1 mg vs dulaglutide 1,5 mg, entrambi in monosomministrazione settimanale. Lo studio riguardava 1201 soggetti con diabete tipo 2 già in terapia con metformina, a cui sono stati aggiunti i due nuovi farmaci agonisti GLP-1. Semaglutide è risultato significativamente superiore a dulaglutide in termini di riduzione della glicemia e del peso corporeo. Partendo da valori di base di HbA1c di 8,2%, semaglutide 1 mg ha prodotto una riduzione dell'emoglobina glicata pari a 1,8% rispetto a 1,4% ottenuto con dulaglutide 1,5 mg. Per ciò che riguarda il peso corporeo, partendo da un peso al baseline pari a 95 kg e un BMI di 33,5 kg/m2, le persone trattate con 1,0 mg di semaglutide hanno avuto una riduzione di peso di 6,5 kg, mentre quelle trattate con 1,5 mg di dulaglutide hanno perso 3 kg.

LEADER

Liraglutide mantiene le sue interessanti promesse nello studio LEADER, disegnato come studio randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo. In questa ricerca, 9340 pazienti con diabete tipo 2 hanno ricevuto liraglutide o placebo, con un follow-up mediano di 3,8 anni. Liraglutide è risultato associato con una riduzione statisticamente significativa del 13% dei principali eventi avversi cardiovascolari (MACE) un insieme costituito da 3 punti classici: mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e stroke non fatale. Considerando la mortalità cardiovascolare, si è avuta una riduzione del 22%.

Per ciò che riguarda l'impatto sulla funzionalità renale, liraglutide ha dimostrato miglioramenti principalmente attraverso la riduzione della proteinuria.

Possibile effetti collaterali della terapia, emersi da dati precedenti, come la pancreatite e il carcinoma midollare della tiroide, non sembrano confermati dai dati raccolti in questi vasti trial.

EXSCEL

In questo studio di fase 3b/4 venivano confrontati gli effetti di exenatide a rilascio prolungato (ER), iniettata settimanalmente, verso il placebo, aggiunti a una terapia standard per il diabete tipo 2 in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare. Anche in questa ricerca clinica l'endpoint primario era identificato dall’acronimo MACE, un composito di mortalità cardiovascolare ed eventi non fatali di IMA e stroke.

Exenatide ER ha mostrato un profilo di sicurezza adeguato. Un minor numero di eventi cardiovascolari sono stati osservati nel braccio in trattamento con exenatide ER, ma con numeri che non hanno raggiunto la significatività statistica.

Gli inibitori di SGLT2 riducono glucosio e complicanze

Il glucosio ematico viene liberamente filtrato nei glomeruli renali per poi essere riassorbito a livello dei tubuli prossimali dal co-trasportatore sodio/glucosio (SGLT). All’isoforma 2 di questo carrier di membrana (SGLT2) è attribuibile il 90% del riassorbimento del glucosio filtrato: inibire l’azione di questo trasportatore, pertanto, causa glicosuria e riduzione della glicemia. Questo effetto è ottenuto con i nuovi farmaci, definiti inibitori di SGLT2 o, più sinteticamente, gliflozine. In questa classe sono state approvate per l’uso terapeutico nel diabete diverse molecole: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin.

TRIAL CLINICI

Empagliflozin è stato oggetto di ricerca in studi recenti, in cui si sono voluti testare i suoi effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare. Il farmaco è stato aggiunto alla terapia standard in pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare.

EMPA-REG

Nel trial EMPA-REG, con empagliflozin è stata rilevata una riduzione del 14% dell'endpoint composito cardiovascolare rispetto al placebo. Più in dettaglio, l'impatto maggiore sugli eventi cardiovascolari è risultato attribuibile alla riduzione del 38% della mortalità cardiovascolare (P <0,001), un fatto registrabile già alla 6 settimana, a cui si accompagnava il dato globale di una riduzione del 32% della mortalità globale. Inoltre, con empagliflozin si è resa evidente una riduzione del 35% dello scompenso cardiaco (P=0,02).

CVD REAL

Dati eclatanti sono anche stati ottenuti nei recenti trial CVD REAL e CVD REAL 2, il primo riguardante popolazioni occidentali, il secondo prevalentemente condotto su popolazioni asiatiche. In entrambi i casi, i dati hanno confermato risultati molto importanti sugli endpoint considerati (mortalità globale, ospedalizzazione per scompenso cardiaco, episodi di infarto miocardico e stroke.

Dalle modifiche alle linee guida alla loro piena adozione nella pratica medica

Complessivamente, le ricerche hanno dimostrato come siano entrati in scena nuovi agenti ipoglicemizzanti che oltre ad essere sicuri, presentano diversi vantaggi di tipo cardiovascolare, metabolico e renale. I punti chiave che emergono dall’insieme delle ricerche cliniche si concretizzano in:
1) mantenimento o miglioramento dell’efficacia nel controllo glicemico, quantificato tramite HbA1c
2) riduzione dei principali eventi acuti cardiovascolari (mortalità generale cardiovascolare, eventi non fatali di infarto miocardico, stroke)
3) riduzione dell’incidenza di scompenso cardiaco
4) riduzione del peso corporeo
5) tendenza alla riduzione della pressione arteriosa
Diversamente da quanto registrato in passato con diverse tipologie di farmaci usati nella terapia del diabete, i citati benefici di tipo cardiovascolare si inseriscono a pennello in quel’approccio multifattoriale necessario a prevenire le complicanze della patologia diabetica.

I vantaggi dettano un’agenda terapeutica rinnovata, in cui l’utilizzo di agonisti del recettore del GLP-1 a lunga durata d’azione e inibitori di SGLT2 riceve nuovo sostegno scientifico. I risultati conseguiti con i vari studi citati hanno di conseguenza imposto cambiamenti in linee guida e raccomandazioni e nelle documentazioni allegate ai farmaci.

Impatto sulle linee guida
Nel corso del 2017 sono state modificate importanti linee guida (Diabetes Canada Guidelines, NICE) e per l’edizione 2018 dei suoi standard di cura la stessa American Diabete Association ha modificato le indicazioni per i nuovi farmaci.

Nelle Diabetes Canada Guidelines gli agonisti GLP-1 sono stati aggiunti alla lista di farmaci prescrivibili come terapia di seconda linea dopo la monoterapia con metformina. Nel Maggio 2017, le linee guida NICE propongono gli inibitori SGLT2 più incisivamente come opzione terapeutica di seconda linea, assieme a inibitori DPP-4, pioglitazone o sulfoniluree, quando sia necessaria un'intensificazione del trattamento (HbA1c >7,5% con metformina). Altra indicazione è l'uso come tripla terapia quando persistano valori di HbA1c >7,5% con la duplice terapia.

In aggiunta a queste indicazioni esplicite, gli inibitori di SGLT2 possono essere presi in considerazione come terapia di prima linea quando la terapia con metformina sia controindicata o non tollerata e sulfoniluree o pioglitazone non siano appropriati.

Probabile il passaggio in prima linea
In pazienti con diabete tipo 2 con patologia cardiovascolare diventa quindi consigliabile utilizzare agonisti recettoriali del GLP-1 o inibitori SGLT2 come terapia di seconda, o addirittura di prima linea, in combinazione con la metformina. E l’ipotesi successiva, presa in considerazione in base ai risultati confortanti dei trial, è quella di utilizzare queste classi di farmaci anche in pazienti senza malattia cardiovascolare clinicamente conclamata, ma con fattori di rischio cardiovascolare, allo scopo di migliorare la prevenzione.

Mettendo in rapporto i diversi trial condotti sui vari principi attivi si notano differenze negli outcome cardiovascolari. Tali differenze risultano spiegabili, almeno in parte dalle diverse tipologie di disegno dei vari studi, variabilità nelle popolazioni arruolate, peculiarità delle singole molecole.

Sarà importante capire il meccanismo per cui si sono prodotti benefici di tipo cardiovascolare, renale e metabolico, e anche identificare le ragioni delle differenze tra un preparato e l’altro nella stessa classe farmacologica. Nel gruppo degli agonisti recettoriali del GLP-1, ad esempio, appare importante, ad esempio, il grado di omologia delle diverse molecole con la molecola nativa del GLP-1. Le nuove considerazioni potranno aiutare a scegliere gli agenti più appropriati e aiutare nella selezione dei pazienti.

Rispetto agli evidenti vantaggi e la loro ricaduta sulle linee guida, le nuove indicazioni sui nuovi farmaci nel diabete stentano a essere adottate pienamente. L'impatto sui cambiamenti effettivi nella pratica clinica sembra ancora lento a realizzarsi e ciò può essere attribuito a diversi fattori:

1) scarsa familiarità con questi agenti, specie tra i medici di medicina generale
2) la percezione dell'impatto di una terapia di tipo iniettabile (agonisti GLP-1) e del training necessario
3) controindicazioni renali con l'uso di inibitori SGLT2

Empaglifozin e semaglutide in pole-position
È certamente necessaria una maggiore penetrazione dell’informazione medico-scientifica, ma sappiamo che questa di per sé non supera le diffidenze. Spesso il fattore chiave è la semplificazione dei regimi terapeutici, sia in termini di praticità clinica di un nuovo farmaco o dispositivo, sia sotto l’aspetto di un più chiaro orientamento alla scelta, che può avvenire quando una molecola ha mostrato proprietà nettamente favorevoli rispetto a un altra. Si tratta quindi di scelte non sempre strettamente legate al medico o all’utente finale, ma più spesso alla stessa qualità discriminante di un farmaco.

Nell'ambito degli agonisti recettoriali del GLP-1, la ricerca ha sviluppato più molecole con proprietà farmacologiche diverse: agenti a durata d'azione molto breve, altri somministrabili una volta al giorno e, in ultimo, preparati adatti alla somministrazione mono-settimanale. Quelle a durata d’azione protratta hanno dimostrato i maggiori benefici nel controllo dei fattori di rischio cardiovascolare nel diabete. E, tra questi agonisti long-acting, semaglutide ha dimostrato superiori performance sulla riduzione della glicemia e perdita di peso, garantendo parimenti un significativo beneficio cardiovascolare.

Tra gli inibitori di SGLT-2 spiccano le particolari proprietà di empagliflozin, già imposto all’attenzione dal trial EMPA-REG che aveva avuto un notevole impatto nelle discussioni scientifiche in occasione dei meeting delle principali organizzazioni, e che sta ricevendo nuovo sostegno dai dati dei trial CVD REAL (1 e 2).