La chetoacidosi è una seria complicanza del diabete a decorso acuto, con sintomi e i segni che seguono un'evoluzione rapidamente ingravescente - usualmente nell'arco di 24-48 ore. Si tratta di una forma di acidosi metabolica provocata dalla carenza di insulina che induce produzione epatica e accumulo nell’organismo di acidi organici, i corpi chetonici. Si presenta clinicamente con i segni classici di un diabete scompensato, con iperglicemia e conseguente diuresi osmotica con perdita di acqua ed elettroliti, a cui si aggiunge un corteo di fenomeni più specifici della condizione di acidosi.

La mancanza di insulina indotta da cause diverse scatena la chetoacidosi
Interessa più frequentemente il diabete tipo 1, in relazione al deficit assoluto di secrezione insulinica proprio di questa malattia. Può verificarsi come manifestazione di esordio del diabete: in questo caso, la chetoacidosi insorge all’improvviso in pazienti che non sapevano di essere diabetici, in assenza della necessaria terapia sostitutiva. Alternativamente, può verificarsi in soggetti già in trattamento insulinico ma in una fase di cattivo controllo glicemico indotta da due cause fondamentali:

1) l’omissione della somministrazione dell’insulina per errori o interruzione volontaria della terapia;
2) un aumento del fabbisogno insulinico di livello tale da rendere largamente insufficiente il dosaggio abituale, a causa dell’azione negativa di fattori precipitanti

La prima evenienza, in cui viene a mancare la terapia sostitutiva insulinica, può dipendere da problemi di varia natura relativi alla intrinseca complessità della metodologia iniettiva (assorbimento sottocutaneo impedito da una severa lipodistrofia, ostruzione o dislocazione del set di infusione), ma è anche possibile una volontaria sospensione del trattamento insulinico in situazioni particolari: mancata competenza tecnica del paziente, eccessivo stress psicologico, disturbi del comportamento alimentare, difficoltà oggettive indotte da un deficit organizzativo del sistema sanitario. Se si prendono in considerazione popolazioni più disagiate, in cui questi fattori possono entrare simultaneamente in gioco, la sospensione della terapia arriva addirittura a costituire la causa principale di chetoacidosi, mentre le statistiche risultano certamente diverse in condizioni socioeconomiche più favorevoli, in cui è più probabile che entrino in gioco fattori scatenanti che inducono un aumento improvviso del fabbisogno insulinico. Questa seconda evenienza è spesso provocata da una condizione di stress dell'organismo per infezioni, eventi vascolari, traumatismi, o da terapie farmacologiche con impatto negativo sul controllo glicemico (corticosteroidi, betabloccanti, antipsicotici).

Gli anglosassoni, nel loro tipico pragmatismo, riassumono le cause più frequenti di chetoacidosi diabetica richiamando in memoria "le 3 i": (insulin lack: mancanza di insulina; ischemia: infarto miocardico, ictus; infection: infezioni).

A prescindere dalle cause specifiche, la via finale comune nello sviluppo di questa complicanza è sempre rappresentata da una carenza di insulina rispetto alle esigenze dell'organismo. Lo scompenso metabolico che ne consegue genera un corteo di sintomi inizialmente insidiosi e poi progressivamente più eclatanti, fino a configurare un'emergenza medica. Ancora oggi alla chetoacidosi diabetica è associata una mortalità percentualmente significativa, pur ridotta in modo spettacolare negli ultimi decenni. Si tratta di un dato quanto mai variabile per la disomogeneità delle statistiche (1-5%, a seconda se si consideri la popolazione in generale o popolazioni anziane e altri sottogruppi a rischio) e certamente influenzato dalla gravità dell'eventuale patologia scatenante.

Pur essendo più caratteristica del diabete tipo 1 la chetoacidosi può manifestarsi, sebbene più raramente e tendenzialmente in grado più lieve, anche nel diabete tipo 2, favorita anche in questo caso da patologie concomitanti che aumentino considerevolmente il fabbisogno insulinico.

MECCANISMI DI GENERAZIONE DELL'ACIDOSI METABOLICA

Il rilascio massivo di valenze acide nel sangue circolante, il fenomeno centrale di questo disordine metabolico, è dovuto ai mancati effetti dell'insulina, assente o insufficiente, a livello dei suoi tessuti bersaglio, e al contemporaneo eccesso di ormoni controregolatori (glucagone, adrenalina, ormone della crescita, cortisolo), peggiorato da condizioni di stress dell'organismo. In ragione di questo squilibrio ormonale e della conseguente mancata captazione di glucosio a livello dei tessuti insulino-dipendenti (muscolo, fegato, tessuto adiposo) la carenza di combustibile cellulare provoca lo shift da un metabolismo energetico basato sull'ossidazione del glucosio verso un metabolismo ossidativo lipidico.

In carenza di insulina il fegato produce glucosio inutilizzabile e ossida i grassi a corpi chetonici
La diminuzione del rapporto insulina/glucagone è il segnale di avvio per una serie di processi nei quali il fegato può idealmente essere collocato nel crocevia biochimico responsabile dello stato di acidosi: le cellule epatiche, centrali nell'omeostasi glicemica, rispondono a bassi livelli di insulina e all'iperglucagonemia aumentando l'output di glucosio nel sangue circolante, mentre tessuto adiposo e muscolare rispondono a loro volta rilasciando un "torrente" di substrati in circolo (acidi grassi e glicerolo, aminoacidi), allo scopo di fornire materiale destinato alla produzione di energia metabolica. Questi componenti, mobilizzati dal catabolismo che interessa le riserve adipose (lipolisi) e le proteine muscolari (proteolisi), raggiungono il fegato ed entrano come nuovi mattoni molecolari nelle reazioni di biosintesi attivate dal disequilibrio ormonale: gli aminoacidi e il glicerolo vengono usati per la produzione di nuovo glucosio, mentre gli acidi grassi vengono ossidati generando corpi chetonici. In tal modo si producono i due principali elementi della sindrome chetoacidosica: l'iperglicemia e l'iperchetonemia.


Fig 1. Modificazioni biochimiche nella chetoacidosi diabetica. In carenza di insulina, gli aminoacidi liberati dal muscolo e il glicerolo proveniente dal tessuto adiposo vengono convertiti dal fegato in glucosio, che non può entrare nelle cellule e alimenta l’iperglicemia. Contemporaneamente, gli acidi grassi liberati dal tessuto adiposo vengono ossidati dal fegato formando i corpi chetonici. Questi, accumulandosi in eccesso nell’organismo determinano lo stato di chetoacidosi.

Approfondimento: i corpi chetonici come combustibile di emergenza

Osservando più in dettaglio gli effetti indotti dalla modificazione nelle attività enzimatiche nel fegato e a livello del tessuto adiposo, possiamo vedere come il deficit insulinico, l'iperglicemia e l'eccesso di glucagone e catecolamine determinino uno switch metabolico:

1) nel fegato il glucosio non viene più utilizzato nelle reazioni di produzione di energia (glicolisi) e nel suo stoccaggio (glicogenosintesi); questi meccanismi vengono bloccati a favore di altri che agiscono in senso opposto, responsabili della produzione di nuovo glucosio (gluconeogenesi) e della sua liberazione dalle riserve cellulari (glicogenolisi), col risultato finale di un'azione iperglicemizzante;

2) contemporaneamente, nel tessuto adiposo lo squilibrio nel rapporto insulina/ormoni controregolatori incrementa drasticamente la lipolisi, fenomeno di dissoluzione dei trigliceridi di deposito, con il susseguente rilascio di acidi grassi in circolo e loro captazione da parte del fegato. In sede epatica, questi substrati imboccano due vie metaboliche: in parte entrano nella sintesi di nuovi trigliceridi, la cui concentrazione ematica aumenta, e in parte vengono deviati verso una via attiva solo a digiuno, in situazione di relativa carenza di carboidrati utilizzabili e con alti livelli di glucagone, la sintesi di corpi chetonici.

Queste sostanze, pur rappresentando un valido carburante alternativo al glucosio in caso di "emergenza energetica", sono dannose quando presenti in quantità eccessiva. L’accumulo di questi acidi organici avviene quando l'acetil-Coenzima A (acetil-CoA), intermedio comune a molte vie di demolizione delle sostanze nutrienti, pur generato in grandi quantità dalla mobilizzazione dei grassi, in condizioni di digiuno o di carenza insulinica non può entrare nel ciclo di Krebs (ciclo dell’acido citrico).

IL DEFICIT DI OSSALACETATO

Il ciclo di Krebs rappresenta una via biochimica comune per l'ossidazione dei nutrienti - carboidrati, aminoacidi e grassi. È noto che i grassi, secondo un vecchio aforisma, "bruciano al fuoco dei carboidrati": ma nel diabete scompensato, e in particolare nella chetoacidosi, la mancata utilizzazione del glucosio nella glicolisi impedisce che si generi ossalacetato in quantità adeguata, anche perché questo intermedio viene contemporaneamente consumato nella via biochimica opposta, la gluconeogenesi, particolarmente attiva in carenza di insulina e deficit di glucagone. Non resta quindi una quantità adeguata di ossalacetato per la reazione di condensazione con l'acetil-CoA, che è la prima tappa del ciclo di Krebs, in cui si forma acido citrico a partire da ossalacetato e acetil-CoA.

L'acetil-CoA viene invece dirottato verso una via secondaria, la produzione di corpi chetonici (acetoacetato e beta-idrossibutirrato), che a elevate concentrazioni superano la capacità dei sistemi tampone dell'organismo di mantenere l'equilibrio acido-base in ambiti fisiologici. Compare pertanto un'acidosi metabolica, caratterizzata da diminuzione del pH e del bicarbonato nel plasma. Il terzo tipo di chetone, l'acetone, si forma per decarbossilazione spontanea dell'acetoacetato e viene lentamente eliminato con la respirazione, conferendo all'alito dei pazienti un odore caratteristico.

Nella chetoacidosi possiamo quindi ritrovare un metabolismo energetico configurato verso un assetto biochimico tipico di un digiuno grave e prolungato, caratterizzato in particolare dall'impossibilità di utilizzare i carboidrati nella produzione di energia nei sistemi intracellulari. L'organismo cerca allora di sopperire alla fame di energia e alla necessità di preservare le proteine corporee - consumate dalla proteolisi - bruciando i grassi in modo abnorme e producendo una quantità eccessiva di un carburante metabolico alternativo, rappresentato dai corpi chetonici. Il glucosio, pur in alta concentrazione ematica, resta pressoché inutilizzato.

PRESENTAZIONE CLINICA

La chetoacidosi diabetica procede attraverso fasi di progressiva gravità, potendo giungere quindi all'attenzione del clinico con sintomi e segni più o meno eclatanti. Il malessere accusato dal paziente, fortunatamente, lo spinge a ricercare l'attenzione medica, favorendo il processo diagnostico. Le manifestazioni cliniche sono direttamente correlate alle principali alterazioni fisiopatologiche: iperglicemia, acidosi, deplezione dei liquidi corporei.

In fase conclamata il soggetto manifesta poliuria, polidipsia, astenia, ed è affetto da disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, anoressia. Qualora la chetoacidosi non venga riconosciuta, la carente alimentazione indotta dai problemi gastrointestinali può essere seguita da un grave errore ad essa correlato: la sospensione dell'insulina, decisione presa nel timore di un'ipoglicemia. Al contrario, la mancanza totale dell'ormone in un momento così critico determina un'evoluzione ulteriore della chetoacidosi, concludendo una sequenza di eventi inappropriati che viene talvolta documentata al momento della raccolta dell'anamnesi da parte del medico.

La perdita di liquidi relativa alla poliuria e al vomito e diarrea, eventualmente presenti, genera una spiccata disidratazione con perdita di peso e altri segni classici della semeiotica: mucose asciutte, bulbi oculari infossati, ridotto turgore cutaneo.

L'ipotensione arteriosa e la tachicardia sono principalmente in relazione con il deficit di volume intravascolare e la vasodilatazione periferica, visibile questa frequentemente come un caratteristico flush al volto.

È spesso presente un'ipotermia, solitamente di entità lieve; gradi più marcati di ipotermia sono considerati un segno prognostico sfavorevole. Diversamente, rilevare una temperatura corporea normale-elevata deve far pensare alla presenza di un'infezione. I segni di una patologia infettiva, come possibile causa precipitante della chetoacidosi, vanno pertanto ricercati anche in assenza di febbre.

Possono essere presenti diversi gradi di alterazione dello stato mentale, con sonnolenza e ottundimento, fino alla letargia e al coma. Il coma si verifica nel 10% dei casi; in una piccola quota di pazienti può costituire la manifestazione di esordio della chetoacidosi - e talvolta dello stesso diabete. Le modifiche dello stato di coscienza e veri e propri disturbi comportamentali sono causati sia dall'elevata osmolarità (il coma è in relazione a valori superiori a 330 mOsm/L) sia dalle alterazioni del pH a livello del liquido cefalorachidiano. Sono comunque da tener sempre presenti anche altre possibili cause concomitanti di uno stato mentale alterato (infezioni, ipossiemia, ischemia cerebrale) per non tralasciare l’esecuzione di esami diagnostici importanti.

La tachipnea, indotta dal tentativo di compensare per via respiratoria l'acidosi metabolica attraverso l'eliminazione della CO2, è resa più evidente da un respiro profondo e rumoroso (respiro di Kussmaul), sintomo di entità proporzionale al livello di acidosi (tende a manifestarsi quando il pH è <7,2). L'alito del paziente può assumere uno spiccato odore "di frutta marcia", in relazione all'acetone espirato (alito acetonico).

Un altro segno che può essere presente è il dolore addominale che, unito al frequente riscontro di leucocitosi neutrofila, può indirizzare erroneamente questi pazienti al reparto di chirurgia con diagnosi di addome acuto. Esiste però un reciproco clinicamente interessante: un addome acuto provocato da un evento reale, come una colecistite o una pancreatite, può essere molto povero di sintomi in presenza di una chetoacidosi diabetica.

Segni classici di chetoacidosi diabetica
Il corteo sintomatologico, come abbiamo visto, è ricco e potenzialmente fuorviante. Tuttavia, malgrado la medicina non sia una scienza esatta, il poter osservare una spiccata disidratazione in un paziente diabetico in stato di ottundimento mentale, con respiro accelerato e rumoroso e il caratteristico odore di frutta fermentata nell'alito, ci fa quasi obbligatoriamente presumere una diagnosi clinica di chetoacidosi diabetica, ancor prima di avere i risultati dei test di laboratorio. In particolare, un respiro di Kussmaul di quel particolare odore (talora diffusamente percepibile nella stanza del malato) è da lungo tempo considerato, nei trattati di medicina, un segno classico di questo disordine metabolico.

DIAGNOSI

Gli esami di laboratorio completano il quadro clinico, indicando chiaramente la presenza di iperglicemia, glicosuria, aumento spiccato dei corpi chetonici nel sangue e nelle urine. L'emogasanalisi ci svela il quadro di acidosi metabolica, mentre il quadro degli elettroliti, oltre a permetterci il calcolo del gap degli anioni, ci fornisce un riferimento importante per l’impostazione della terapia successiva.

La diagnosi di chetoacidosi diabetica è definita dalla presenza di:
  • iperglicemia >250 mg/dL *
  • acidosi metabolica - pH <7,3; bicarbonatemia <15 mmol/L
  • chetonemia >5 mmol/L o chetonuria (oltre 2+ allo stick standard) **
NOTE:
* vi sono casi in cui la glicemia può essere inferiore al parametro sopraindicato
** Nella nuova definizione di DKA dovrebbe essere incluso più specificamente il livello di beta-idrossibutirrato (B-0HB) nel sangue capillare perchè indicatore più affidabile rispetto alla più generica chetonemia ottenibile con diverse metodiche.

Nel primo approccio alla chetoacidosi si deve procedere quindi alla valutazione di questi parametri centrali per la diagnosi, completando il quadro con altri esami utili:
  • glicemia capillare e plasmatica
  • chetonemia
  • elettroliti
  • emogasanalisi
  • emocromo + formula
  • profilo lipidico
  • azotemia e creatinina
  • amilasi e lipasi
  • ECG

In base a sospetti clinici specifici:
  • Rx torace
  • Urinocolture o emocolture
  • TC o RM cranio

La glicemia può rientrare in un ampio range, tra 250 e 800 mg/dL. Occasionalmente, si può anche rilevare uno stato chetoacidosico con iperglicemia estremamente contenuta (evenienza più frequente in gravidanza).

La chetonemia si avvale di nuovi e pratici metodi di misurazione su sangue capillare al letto del paziente. Il dosaggio del beta-idrossibutirrato mostra valori >3 mmol/L (vn <0,5). Il beta-idrossibutirrato raggiunge concentrazioni maggiori rispetto all’acetoacetato: il normale rapporto 1:1 con l'acetoacetato si sposta su valori di 4:1, fino a raggiungere 7:1 in caso di concomitante acidosi lattica.

Nella chetonuria lo stick al nitroprussiato non rileva il beta-idrossibutirrato. Sebbene alcuni autori considerino tuttora affidabili i test sulla chetonuria, specialmente nella fase di monitoraggio, è consigliabile utilizzare il dosaggio del beta-idrossibutirrato per valutare il livello dei corpi chetonici (vedi più avanti).

L'emogasanalisi, indagando l'equilibrio acidobase, esprime i dettagli del quadro di acidosi. Il bicarbonato è di frequente <10 mmol/L, mentre il pH può oscillare in un range tra 6,8 e 7,3, in relazione alla gravità dello scompenso. Si ha diminuzione della PCO2, con valori spesso tra 10 e 20 mmHg, decisamente sotto il cutoff normale di 40 mmHg, in relazione all'iperventilazione compensatoria.

Il gap degli anioni è aumentato rispetto ai valori normali di 10-12 mmol/L. Un metodo per calcolarlo è il seguente:
gap anioni = [Na+] - [Cl- + HCO3-]
(* App Omnio Calculators)

Na in mEq/L
Cl in mEq/L
HCO3 in mEq/L

Campioni venosi per l'emogasanalisi
Nel monitoraggio dello stato di acidosi abbiamo solo lievi differenze nei valori emogasanalitici ottenuti con campioni arteriosi e venosi. Nel pH abbiamo una differenza tra 0,02 e 0,15 unità, nei bicarbonati pari a 1,88 mEq/L. Pertanto, il range di variazione è sufficientemente ristretto da poter consentire l'utilizzo di campioni venosi per la valutazione seriata dei parametri della chetoacidosi, evitando al paziente ripetuti prelievi a livello arterioso, procedura disagevole e dolorosa. Una strategia consigliata può essere quella di effettuare la prima emogasanalisi con prelievo arterioso, continuando poi con prelievi venosi nella successiva fase di monitoraggio.

Il prelievo arterioso in fase di monitoraggio andrebbe riservato ai casi di insufficienza respiratoria, per tenere sotto controllo in modo accurato la pO2, parametro significativamente diverso tra campioni arteriosi e venosi.

OSMOLALITÀ PLASMATICA

Un metodo agevole per stimare l'osmolalità plasmatica si basa sulla sola misurazione di sodiemia e glicemia + eventuale correttivo rappresentato dall'azoto ureico (BUN):

mOsm/Kg ( vn 285-295) = 2 [Na+] + [BUN/2,8) + [glicemia/18]
(* App Omnio Calculators)

Na in mEq/L
BUN in mg/dL
Glicemia in mg/dL

Con un'osmolalità superiore a 320-330 mOsm/Kg si ha depressione del SNC fino al coma. Uno stato comatoso con valori di osmolarità più bassi deve far pensare a cause diverse.

ELETTROLITI

La chetoacidosi è caratterizzata anche da uno squilibrio a carico degli elettroliti, principalmente il potassio, il sodio, il cloro, il fosfato e il magnesio.

POTASSIO

Pericolose per le anomale ripercussioni sulla distribuzione dei liquidi corporei e le potenziali alterazioni del ritmo cardiaco sono le alterazioni nella concentrazione di potassio, rilevabili già al momento della diagnosi o in relazione ai fenomeni di ridistribuzione di questo ione indotti prima dall'acidosi e poi dalla terapia, che dovrà pertanto essere effettuata con particolari attenzioni.

Al depauperamento della riserva di potassio concorrono diversi fattori. Innanzitutto, l'eliminazione dei corpi chetonici nelle urine come anioni comporta la concomitante perdita di una certa quota di cationi, come potassio e sodio. In secondo luogo, il potassio tende a fuoriuscire dall'ambiente intracellulare, sia perché viene scambiato con gli idrogenioni presenti in eccesso nel liquido extracellulare, sia per effetto dello stesso deficit di insulina. Questo fa sì che il valore del potassio ematico, nonostante il deficit complessivo (pari a circa 3-5 mmol/kg o 3-5 mEq/kg), possa apparire falsamente normale o elevato proprio in virtù dello stato chetoacidosico e dei meccanismi di passaggio di questo ione dal livello intracellulare allo spazio extracellulare e quindi al compartimento vascolare dove viene dosato con le analisi.

SODIO

Il sodio ematico è generalmente ridotto per la perdita dovuta alla poliuria e ai problemi gastrointestinali, ma anche al passaggio dei liquidi per osmosi dal compartimento intracellulare a quello extracellulare, indotto dall'iperglicemia. Esiste quindi una quota di riduzione della sodiemia attribuibile al livello di glicemia: indicativamente, si ritiene che ogni 100 mg/dL di aumento della glicemia (al di sopra di 100 mg/dL) si abbia una riduzione di circa 2,4 mEq/L nella sodiemia, un dato da tener presente per calcolare la cosiddetta sodiemia corretta per la glicemia:

Na+ corretto = [Na+] + [(glicemia-100)/100] x 2,4
(App Omnio Calculators)

Na+ in mEq/L
Glicemia in mg/dL

ALTRI ESAMI UTILI

Il dosaggio dell’emoglobina glicata (HbA1c) può aiutarci a stabilire se la chetoacidosi rappresenta l’evoluzione in gravità di un diabete in scarso controllo glicemico o di nuova diagnosi, o se invece si tratta di un episodio acuto insorto in un paziente peraltro ben compensato.

Anche i livelli di acidi grassi liberi e di trigliceridi del plasma sono aumentati, come conseguenza dell'aumentato rilascio da parte del tessuto adiposo e incrementata produzione a livello epatico, rispettivamente.

Azotemia e creatinina sono in genere più elevate per insufficienza prerenale dovuta al deficit di volume circolatorio. La presenza dei chetoni interferisce con il dosaggio della creatininemia ed è quindi consigliabile monitorare la funzione renale tramite i valori dell’azotemia.

L'amilasi sierica è aumentata, ma quasi sempre non in relazione a pancreatite. È consigliabile, in ogni caso, dosare anche la lipasi.

La ricerca dei fattori scatenanti va perseguita tramite attenta anamnesi ed esame obiettivo e l’esecuzione di alcuni esami standard e altri mirati ai sospetti clinici che emergono dalla valutazione.

Un ECG è indicato per valutare i segni di alterazioni della potassiemia o di un ischemia cardiaca.

Una radiografia del torace è raccomandata con una sintomatologia sospetta per polmonite o altra patologia polmonare.

Una TC cranica è da eseguire nel sospetto di una patologia intracranica concausale allo stato di chetoacidosi (ad es. ictus ischemico o emorragico)

MANAGEMENT DELLA CHETOACIDOSI DIABETICA

Inquadramento della chetoacidosi e programmazione dell'intervento terapeutico
Il trattamento della chetoacidosi diabetica va instaurato prontamente, in ambiente ospedaliero. Ai casi più importanti viene assegnato un codice di triage giallo o rosso. In questi casi la gestione iniziata in sala d’emergenza viene continuata con il trasferimento in unità di terapia sub-intensiva o intensiva (acidosi severa, coma).

Riteniamo utile riassumere un prospetto di indicatori di gravità della chetoacidosi diabetica, che possono far propendere per un trattamento in terapia intensiva:

Chetonemia >6 mmol/L
Bicarbonati <5 mmol/L
pH venoso/arterioso <7
Gap anionico >16
Potassiemia iniziale <3,5 mmol/L
Saturazione O2 >92%
PA sistolica <90 mmHg
Frequenza cardiaca >100 o <60
Glasgow Coma Scale <12


Un pannello più completo che classifica la chetoacidosi in 3 stadi, è il seguente (ADA - American Diabetes Association):
  • Lieve: pH 7,25 - 7,30 (valori normali 7,35-7,45) - i bicarbonati sono inferiori a 15-18 mmol/l (normalmente superiori a 20); clinicamente il soggetto si presenta vigile.
  • Moderato: pH 7,00-7,25; i bicarbonati sono compresi tra 10 e 15 mmol/l; è presente lieve sonnolenza.
  • Grave: pH inferiore a 7,00; i bicarbonati sono inferiori a 10 mmol/l; il paziente può presentarsi con stupore o coma.
I target principali del trattamento sono:

1) rapida correzione del deficit di volume dei liquidi, con ripristino del normale equilibrio elettrolitico e massima attenzione nella prevenzione dell'ipopotassiemia durante il trattamento
2) correzione dell'iperglicemia e dell'iperchetonemia
3) terapia specifica dell'eventuale malattia causale che ha favorito la chetoacidosi.

Nell'affrontare questi passi ci si attiene ad una collaudata procedura ospedaliera, caratterizzata da fasi di valutazione e intervento, oggi sufficientemente standardizzata, con poche differenze tra le diverse linee guida di provenienza internazionale attribuibili a prassi seguite a livello locale. Succede di frequente che le strutture ospedaliere si dotino di loro procedure interne, preparate sulle linee guida e adattate in modo da ottimizzare l’iter diagnostico e terapeutico secondo le loro risorse interne.

Dopo aver programmato e concordato con il personale medico e di supporto tutti gli aspetti deI monitoraggio, che prevede controlli seriati di tipo clinico, strumentale e laboratoristico, da effettuare a tempi prestabiliti e modificabili in corso di trattamento, si procede alla terapia reidratante per infusione parenterale e alla terapia insulinica, da integrare in fase successiva con la somministrazione di glucosio una volta raggiunto il primo target glicemico (<=250 mg/dL). Si tratta di coordinare tutti i passi dell’intervento, rivalutando momento per momento l’evoluzione dei parametri e confrontandoli con un pannello di obiettivi da raggiungere.

Deve essere instaurata, quando necessario, la terapia causale, diretta all'eventuale condizione che ha determinato lo sviluppo della chetoacidosi (infezioni, infarto miocardico, stroke ecc.)

Vediamo di seguito, più in dettaglio, i singoli passi del trattamento specifico della DKA.

MONITORAGGIO CLINICO E LABORATORISTICO

Ai fini del successo del trattamento è necessario un attento monitoraggio, con frequenti rivalutazioni dello stato clinico e dei parametri di laboratorio che attestino la progressiva risoluzione del quadro morboso. La reidratazione impone la valutazione continua del bilancio idrico e dell'equilibrio elettrolitico, mentre la terapia insulinica prevede il controllo ravvicinato dei valori di glicemia ed equilibrio acido-base.

Ogni ora: misurare la glicemia capillare e chetonemia - la chetonemia rappresenta il parametro più specifico per seguire la progressiva risoluzione dello stato di acidosi, la cui entità è direttamente correlata a questo valore.
Ogni 2 ore: emogasanalisi (pH, bicarbonati e potassiemia)
Ogni 4 ore: Misurare elettroliti (potassio, bicarbonato, magnesio, fosfato) e gap anionico, nelle prime 24 ore
Ogni 1-4 ore: monitorare pressione arteriosa, frequenza cardiaca e respiratoria, stato mentale, bilancio idrico.

Suggerimenti per il monitoraggio dei corpi chetonici

Con il miglioramento della chetoacidosi, il beta-idrossibutirrato viene convertito ad acetoacetato. Il dosaggio dei corpi chetonici può mantenersi falsamente elevato se si utilizzano test urinari al nitroprussiato, che misura solo l'acetoacetato. Per una misurazione più accurata del livello dei corpi chetonici è quindi preferibile utilizzare le strisce reattive per la chetonemia nel sangue capillare che dosano direttamente il beta-idrossibutirrato.

L'acetoacetato, prodotto dal beta-idrossibutirrato durante la correzione dell'acidosi, svelato dagli stick urinari, può erroneamente suggerire un mantenimento dello stato di chetosi nonostante questa sia invece in fase di risoluzione. Ciò rende più consigliabile l'utilizzo della chetonemia, capillare sia per la diagnosi della chetoacidosi sia per il successivo monitoraggio, come dato laboratoristico altamente correlabile con i livelli di pH e bicarbonati. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato con questa metodica una diminuzione del tempo di risoluzione della DKA, un miglior rapporto costo/benefici e una migliore soddisfazione dei pazienti.

TERAPIA REIDRATANTE E RIEQUILIBRIO ELETTROLITICO

La reidratazione mira a ripristinare l'equilibrio idrico, riportando nella norma il volume circolatorio, la gittata cardiaca, la perfusione tessutale e la funzione renale, e va eventualmente integrata con misure di correzione dell'equilibrio elettrolitico.

L'idratazione, tramite l'aumento dell'eliminazione renale del glucosio e l'espansione del volume plasmatico, contribuisce anche alla correzione dell'iperglicemia.

Nella maggior parte dei casi si stima un deficit di liquidi corporei pari a 6-9 L, in funzione delle quantità perdute con poliuria, vomito e diarrea, a cui possono aggiungersi fattori concomitanti come la febbre e l’iperventilazione. Nella valutazione del deficit idrico, per rapportarsi al peso corporeo si può calcolare circa 100 ml/Kg, ma ovviamente questo parametro è variabile da caso a caso e si devono tener presenti gli eventuali reperti clinici della disidratazione grave.

La reidratazione non deve comportare una modificazione troppo rapida dell'osmolarità plasmatica né l'infusione di una dose eccessiva di liquidi, fattori che possono provocare un edema cerebrale.

È necessario iniziare la terapia con soluzione salina fisiologica (NaCl 0,9%). Anche in caso di sodiemia elevata, infatti, utilizzare una soluzione isotonica in fasi precoci consente di ripristinare più efficacemente il volume plasmatico e correggere l'ipoperfusione degli organi vitali, priorità accertate del trattamento. L'uso di soluzioni colloidi non è raccomandato.

Come indicazione generale, considerare il valore di riferimento generale di 250-500 mL/ora da infondere nelle prime 10-12 ore, tenendo ovviamente in considerazione il deficit di liquidi stimato in precedenza. Nelle primissime oreè però indicato procedere con maggiore velocità per ripristinare rapidamente il volume circolante e la perfusione renale, che contribuiranno a favorire il processo di risoluzione.

1) IDRATAZIONE INIZIALE (prime 1-2 ore)

Infondere 1 L di fisiologica (0,9%) nelle prima ora. Questa quantità deve essere ovviamente adattata al grado di ipovolemia e di compatibilità con il compenso cardiovascolare del singolo paziente. 1 L/ora è il parametro riferito ad adulti di età giovane/media senza problemi di tipo cardiovascolare o renale. Negli anziani o cardiopatici preferire la velocità di infusione di 0,5 L/ora, possibilmente monitorando la pressione venosa centrale (PVC).

Per rapportarsi con più precisione al peso corporeo, calcolare circa 10 mL/Kg/ora (700 mL/ora su individuo di 70 kg), un valore che risulta quindi intermedio tra quelli di 0,5-1 L che abbiamo già indicato. Secondo specifiche esigenze cliniche (ipotensione) è indicato protrarre questa reidratazione iniziale di 1 L/ora per le prime 2 ore.

NOTA: In alcune guide terapeutiche statunitensi è facile reperire indicazioni circa un'infusione iniziale ancora più veloce (fino a 1 L/30 minuti). Come sempre, per un migliore outcome clinico, la decisione sulle quantità di liquidi da infondere va adattata in base alle esigenze cliniche del singolo caso, valutando attentamente la funzionalità cardiaca e renale.

2) IDRATAZIONE SUCCESSIVA

Ripristinato un flusso urinario adeguato, continuare con circa 250-500 mL/ora, in base al deficit di liquidi precedente e al grado di reintegro ottenuto e clinicamente stimabile, e tenendo sempre presente i dati anamnestici e gli attuali parametri cardiovascolari e renali). Considerare nel computo del reintegro che nelle prime ore di terapia sarà ancora presente una perdita di liquidi per via renale dovuta alla diuresi osmotica correlata all'iperglicemia.

In questa seconda fase, che segue le prime 1-2 ore, è consigliabile adeguare il tipo di soluzione salina infusa in base alla sodiemia rilevata durante il monitoraggio:

1) continuare con la soluzione isotonica (NaCl 0,9%) in caso di sodiemia bassa
2) passare alla soluzione salina emitonica (NaCl 0,45%) in caso di sodiemia normale-elevata e se è necessario supplementare il potassio

- Dopo le prime 12 ore si potrà eventualmente riprendere l'assunzione di liquidi per os, se tollerata dal paziente, riducendo di conseguenza l'infusione endovenosa di salina

Il deficit di liquidi dovrebbe essere corretto in circa 24-36 ore, con un ripristino del 50% ottenuto in 8-12 ore.

INFUSIONE DI POTASSIO

La maggioranza dei pazienti in chetoacidosi ha un deficit globale di potassio sebbene inizialmente si possano ritrovare valori plasmatici elevati. Durante il trattamento con insulina e con la terapia reidratante si può invece manifestare un'ipokaliemia in base a effetti che vanno in senso contrario rispetto a quelli visti nella fase di sviluppo della chetoacidosi: il potassio tende infatti a rientrare nelle cellule, sotto effetto diretto dell'insulina e per la riduzione dell'acidosi, abbandonando lo spazio extracellulare e quindi la circolazione sanguigna.

È quindi raccomandato iniziare immediatamente, appena ottenuto con la reidratazione un flusso urinario adeguato, la supplementazione di potassio quando questo risulti inizialmente già basso o nella norma, mentre se è elevato (>5,2 mEq/L) è indicato ritardarne la somministrazione fino a quando il valore non cada nel range di normalità a causa dei fenomeni di ridistribuzione già citati e la diuresi oraria sia almeno pari a 50 mL.

Un utile schema per la somministrazione di potassio in base ai valori ematici rilevati con il monitoraggio è il seguente:

<3,3 mEq/L = 30 mEq/ora
3,3-4,0 mEq/L = 20 mEq/ora
4,0-5,3 mEq/L = 10 mEq/ora
>5,3 mEq/L = interrompere infusione

L'obiettivo è mantenere la potassiemia tra 4 e 5 mmol/L.

BICARBONATO

L'uso routinario del bicarbonato non è più raccomandato dalle linee guida per le forme di acidosi lieve/moderata, non essendo stato supportato dai risultati di trial clinici. Oltre al rischio di alcalosi, esistono indicazioni fisiopatologiche del fatto che una correzione troppo rapida dell'acidosi indotta dal bicarbonato può avere un effetto negativo sulla funzionalità cardiaca, ridurre l'ossigenazione dei tessuti (spostando la costante di dissociazione dell'emoglobina), favorire un aumento paradosso dell'acidosi nel sistema nervoso centrale, peggiorare l’ipokaliemia. Ci sono inoltre evidenze che nei bambini l'uso di bicarbonato incrementi il rischio di edema cerebrale (la terapia della chetoacidosi in età pediatrica segue linee guida diverse e non è pertanto oggetto di questo articolo).

Permane l'indicazione all'uso di bicarbonato nei casi di acidosi severa (pH<=6,9), in cui la ridotta contrattilità cardiaca e la vasodilatazione periferica possono compromettere ulteriormente la perfusione tessutale, o in pazienti con grave iperpotassiemia, in cui i bicarbonati possono diminuire rapidamente il livello di potassio plasmatico facendolo rientrare nelle cellule. È consigliato aggiungere 100 mEq di bicarbonato di sodio in 400 ml di acqua sterile in 2 ore, solitamente aggiungendolo a 20 mEq di potassio cloruro.

L’obiettivo è far salire il pH a un livello >7.0.

FOSFATO

Il deficit di fosfato, solitamente quantificabile in 1 mmol/kg, può essere esasperato dalla terapia insulinica, che tende a diminuirne ulteriormente la concentrazione plasmatica. Trial clinici randomizzati non hanno però indicato benefici con la terapia sostitutiva di fosfato, con il rischio potenziale di induzione di un’ipocalcemia severa. Tuttavia, alcuni autori suggeriscono la somministrazione di fosfato di potassio (0,1-0,2 mmol/kg in 6 ore) quando la fosfatemia sia inferiore a 1,0 mg/dL, monitorando strettamente i parametri di calcemia e fosfatemia.

TERAPIA INSULINICA

La terapia con insulina rapida è quella che ci consente di agire direttamente sulle cause dello stato di acidosi, correggendo l'iperglicemia e la chetonemia. È da considerare come primo obiettivo terapeutico la correzione della chetonemia, elemento fisiopatologico essenziale della chetoacidosi diabetica.

Si inizia con la somministrazione di insulina rapida per via endovenosa, per l'effetto immediato e per la possibilità di aggiustare rapidamente la velocità di infusione adeguandola alla risposta nel paziente.

NOTA - È importante, prima di iniziare l'insulina, attendere la potassiemia. In caso di valori <3,3 mmol/L, va corretta prima l'ipopotassiemia, onde evitarne ulteriore calo determinato dagli effetti dell'insulina. È inoltre raccomandato non iniziare l’insulina prima di aver completato il ciclo iniziale di reidratazione.

L’insulina regolare può essere somministrata mediante infusione alla dose, nell’adulto, di 0,1 U/kg/h. Ad es., 0,1 U x 70 kg = 7 Unità/ora. Come alcuni noteranno, il dosaggio risulta una semplificazione terapeutica delle linee guida precedenti, possibile tramite i dati di studi clinici recenti. Non è più consigliato il bolo insulinico di attacco (espressamente controindicato nei bambini).

La velocità di infusione dell’insulina deve essere adattata in base all'effetto sui valori glicemici. Ci si deve attendere una discesa di almeno 50-70 mg/dL ogni ora. Talvolta, la diminuzione iniziale della glicemia può essere più rapida in relazione all'espansione del volume intravascolare dovuta alla reidratazione e all'aumento dell'eliminazione renale del glucosio.
Si può incrementare la dose insulinica di 2 volte se non c'è una risposta adeguata entro 2-4 ore.

INFUSIONE DI GLUCOSIO

Poiché la terapia insulinica determina solitamente una correzione dei livelli glicemici più rapida rispetto a quella della chetoacidosi, per poter continuare un'adeguata terapia insulinica quando i valori glicemici in discesa raggiungono 250 mg/dL (solitamente dopo 4-5 ore) è necessario iniziare l’infusione di glucosio al 5% o 10%, al fine di prevenire lo sviluppo di ipoglicemia, favorita principalmente dal depauperamento delle riserve epatiche di glicogeno.
Preferire la soluzione glucosata al 5%, riservando quella al 10% ai casi in cui si rilevi una discesa troppo rapida dei livelli plasmatici di glucosio.

La somministrazione di glucosio è molto importante anche per bloccare la chetogenesi, mantenendo un input di carboidrati necessari a ripristinare le vie metaboliche fisiologiche, ed evitare inoltre una troppo repentina riduzione dell’osmolarità. L'infusione della soluzione glucosata va regolata in maniera empirica in base ai valori di glicemia, cercando di mantenere un valore intorno a 150-200 mg/dL fino alla risoluzione della chetoacidosi. La somministrazione di glucosio deve continuare finché il paziente non sarà in grado di assumere per os cibo e liquidi.

SOSPENSIONE DELL’INFUSIONE DI INSULINA

- L'infusione di insulina ev può essere sospesa con parametri laboratoristici che attestino la risoluzione dell'acidosi, con paziente in grado di alimentarsi. È necessario però, prima di passare alla somministrazione di insulina per via sottocutanea, mantenere un periodo di transizione "ibrido", continuando quindi l'infusione, dopo la prima iniezione sottocutanea, per almeno 1 ora, per evitare il pericolo di una ricaduta della chetoacidosi.

Anche l'insulina basale sottocutanea, eventualmente parte dello schema basal-bolus del paziente, va reintrodotta al fine di evitare rebound iperglicemici al momento dell'interruzione dell'insulina endovenosa.

Criteri per definire risolta la chetoacidosi:

Come abbiamo visto, dosaggi seriati (2-4 ore) dei parametri metabolici sono necessari per monitorare la terapia e confermare la risoluzione della chetoacidosi diabetica, che possiamo considerare raggiunta quando rileviamo:

pH > 7,3
Bicarbonati >15,0 mEq/L
Gap anioni <12 mEq/L (sodiemia non più corretta per la glicemia)

Chetonemia <1 mmol/L
Glicemia <200-250 mg dL *

Il paziente può alimentarsi per os

* NOTA: la glicemia è un parametro meno importante rispetto a quelli di acidosi (pH e bicarbonati). Con una glicemia <200 e persistenza di valori anomali di pH e bicarbonati, l’infusione di insulina va continuata, aggiungendo contemporaneamente il glucosio per evitare l’ipoglicemia e sopprimere la chetogenesi.


COMPLICANZE DELLA CHETOACIDOSI DIABETICA

Due severe complicanze della chetoacidosi sono l'edema cerebrale e la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). Si tratta di eventi rari che richiedono però il trattamento in ambiente intensivistico, configurando un quadro di gravità.

L'edema cerebrale è una complicanza temibile della chetoacidosi, più frequente nei bambini. Sono stati chiamati in causa molti fattori causali, dall'infusione eccessiva di liquidi ai fenomeni osmotici dovuti all'alterato equilibrio tra i soluti presenti nei compartimenti intra ed extracellulare. Studi più recenti indicano che l'ipoperfusione cerebrale, attraverso la compromissione della barriera emato-encefalica, sarebbe il meccanismo più diretto di passaggio di fluidi nell'interstizio cerebrale. Si manifesta come una progressiva compromissione dello stato di coscienza, fino al coma, e appare in relazione alla ridistribuzione dei liquidi tra i compartimenti extra-intracellulare dopo alcune ore dall'inizio della terapia (4-10 ore). Richiede trattamento aggressivo con mannitolo e desametasone. Studi recenti sembrano indicare l'uso di soluzioni saline isotoniche nella reidratazione potrebbe comportare un minor rischio di edema cerebrale.

Fattori associati all'insorgenza di edema cerebrale

Diabete all'esordio, lunga durata dei sintomi e acidosi
Diabete all’esordio, lunga durata dei sintomi e acidosi marcata all’esordio
Età prescolare
Inizio somministrazione dell’insulina entro la prima ora di reidratazione
Dosi elevate di insulina entro le prime 2 ore
Uso del bicarbonato
Rapida diminuzione dei livelli glicemici
Rapido decremento dell’osmolarità plasmatica
Uso di soluzioni ipotoniche
Eccessivo apporto di liquidi nelle prime 3-4 ore

La sindrome da distress respiratorio dell'adulto è una forma di edema polmonare gravata da elevata mortalità, di causa ancora non ben definita. Nell'ambito della chetoacidosi, sono state chiamati in causa una grave ipopotassiemia o processi broncopneumonici mascherati. Si manifesta con dispnea, rantoli basali diffusi e progressiva riduzione della pressione parziale di ossigeno. I pazienti devono essere sottoposti a ventilazione meccanica con intubazione endotracheale.

Altre complicanze sono correlate a un rischio aumentato di trombosi, sia per lo stato di ipercoagulabilità correlato al diabete sia per la disidratazione provocata dalla stessa chetoacidosi. In pazienti con anamnesi positiva per trombosi venosa o stato di prolungata immobilizzazione è indicata la terapia profilattica con eparine a basso peso molecolare.

Nel corso della terapia si può sviluppare uno stato di acidosi ipercloremica, correlato alla maggiore perdita di sodio rispetto al cloro che sbilancia l'introito di NaCl somministrato nell'infusione reidratante. I valori di cloremia possono raggiungere i 120 mEq/L (vn 95-105), mantenendo uno stato di acidosi metabolica nonostante la normalizzazione del gap anionico.
Generalmente si risolve con la scomparsa del quadro chetoacidosi e non richiede terapia specifica.

Una sfida ai sistemi sanitari

Il problema della chetoacidosi diabetica, oltre a rappresentare una sfida terapeutica da affrontare con competenza e attenzione, esige che si investano più risorse possibili nella sua prevenzione. Per ciò che riguarda la comparsa della chetoacidosi come sintomo d'esordio del diabete tipo 1, può essere efficace favorire una maggiore informazione pubblica su questa forma di diabete e sulle sue modalità di presentazione. In relazione al costante aumento di incidenza di diabete nella popolazione, anche i medici non specialisti dovranno considerare la possibilità di trovarsi più spesso di fronte a questa evenienza quando riscontrino i primi fenomeni clinici: un paziente giovane che denunci poliuria, polidipsia, dimagrimento, deve suggerire una diagnosi appropriata ancor prima che si manifesti una grave chetoacidosi. Può essere inoltre utile identificare i soggetti a rischio di diabete tramite la storia familiare, genetica e lo screening immunologico.

Il monitoraggio del livello di corpi chetonici è un presidio valido per la diagnosi precoce della chetoacidosi
Un soggetto con diabete tipo 1 già diagnosticato può impegnarsi attivamente in prima persona nella prevenzione di questa temibile complicanza: innanzitutto tramite una conoscenza delle modalità di presentazione della chetoacidosi, e poi attraverso l'autocontrollo domiciliare della glicemia, la capacità di effettuare gli aggiustamenti della terapia insulinica in accordo con il proprio curante, e una giusta attenzione al parametro della chetonemia, ormai anch'esso facilmente monitorabile restando tra le mura domestiche. Importante è anche la conoscenza dei fattori che possono precipitare uno stato di chetoacidosi, informazioni da non sottovalutare nei programmi di educazione alla gestione della malattia diabetica destinati ai pazienti. In ultimo, una revisione costante della tecnica iniettiva e della strumentazione (penne, aghi, set di infusione) e l'attenzione ai segni di lipodistrofia, un'alterazione del tessuto adiposo sottocutaneo che può alterare l'assorbimento dell'insulina, sono sempre consigliati nel quadro di un ottimale autogestione della terapia. Ovviamente, le stesse considerazioni sono valide nel diabete tipo 2, soprattutto in presenza di malattie concomitanti o altri fattori (ad es. farmaci corticosteroidei) che possono aumentare il fabbisogno insulinico.

Specie quando si riscontrino di frequente picchi iperglicemici, indici di un cattivo controllo metabolico, e ancor più durante malattie importanti, è necessario integrare le misurazioni della glicemia con i test per svelare il livello di corpi chetonici nel sangue e nelle urine, effettuare quando necessario gli aggiustamenti alla terapia insulinica e mantenere un'adeguata idratazione.

Per la misurazione della chetonemia, indicatore specifico dello stato di chetoacidosi (rischio elevato con valori >1,5 mmol/L), sono adesso facilmente reperibili glucometri in grado di dosarla nel sangue capillare utilizzando strisce reattive apposite, pur essendo talvolta più pratico utilizzare gli stick urinari per svelare la chetonuria. Questi semplici auto-controlli, utili per identificare precocemente l'instaurarsi dello stato di acidosi, sono raccomandati in particolare quando si riscontri una glicemia >250 mg/dL, in presenza di nausea e vomito, e in caso di patologie intercorrenti come infezioni, scompenso cardiaco, infarto miocardico. Anche quando si utilizzino sistemi di infusione in pompa è utile un monitoraggio regolare dei chetoni, ematici o urinari, potendo questi semplici test segnalare tempestivamente un inadeguato apporto insulinico provocato da malfunzionamenti dell'apparato di infusione.

L'importanza della prevenzione della chetoacidosi è testimoniata anche dal fatto che la frequenza con cui questa complicanza si sviluppa in determinate popolazioni di diabetici viene spesso usata come parametro per quantificare l'efficacia dei relativi sistemi sanitari, intesa sia come capacità di erogare un'informazione efficace sia come adeguatezza degli strumenti di diagnosi e intervento: la chetoacidosi prospera laddove l'organizzazione sanitaria in ambito diabetologico è scadente.